精神科藥物長期使用的安全性

by 蘇聖傑醫師

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為何長期使用後,要停止精神科藥物變得十分困難?

精神科用藥有一些根本性的問題,例如我們目前沒有明確的證據證明,憂鬱症跟一個人大腦血清素的含量有關,血清素低下是憂鬱症的成因並沒有確切的根據,但臨床上醫師還是開立SSRI之類的抗憂鬱劑給病人,因為這個藥物確實有效,只是它有效的原因不全然是因為血清素提升,大部分是因為安慰劑效應,但如果吃安慰劑就會有相當的效果,而且還不會有副作用,那麼是不是應該開立安慰劑而非具化學活性的抗憂鬱劑?因為安慰劑的效果來自病人相信他吃到的是有具有療效的藥物,換言之醫師必須對病人說謊,而這涉及倫理問題。

然而真正令人困擾的不是短期而言,抗憂鬱劑不比安慰劑來的有效(試驗長度多半是六到八週)[1][2][3][4],後續長期的追蹤研究發現,長期使用抗憂鬱劑的病人,有更高的復發機率、疾病更傾向慢性化,而整體功能損傷更厲害[5][6,7],這到底是怎麼回事?吃藥本身跟憂鬱症無法復原有何關聯?要回答這個問題,我們必須先瞭解長期使用精神科用藥帶來的生理變化,精神科常見用藥有主要下列三大類:

  1. 抗憂鬱劑:主要用於治療憂鬱症,例如百憂解(Prozac)、樂復得(Zoloft)、克憂果(Seroxat)、千憂解(Cymbalta)、速悅(Effexor)、威博雋(Wellbutrin)等等
  2. 鎮定安眠藥:主要用於處理焦慮、失眠、恐慌,例如安定文(Ativan)、贊安諾(Xanax)、 悠樂丁(Eurodin)、利福全(Rivotril)、使蒂諾斯(Stilnox)
  3. 抗精神病劑:主要治療幻聽、妄想等造成現實感喪失的精神病症,例如理思必妥(Risperdal)、金普薩(Zyprexa)、思樂康(Seroquel)、思維佳(Invega)、哲思(Geodon)、安立復(Abilify)

臨床上,症狀表現往往不會單獨出現,例如憂鬱跟焦慮就常常一起出現,因此精神藥物常常合併使用,極端的例子就是當思覺失調同時有憂鬱跟失眠的症狀時,有醫師就會同時使用這三類型的藥物,形成藥物雞尾酒的情況。

不管如何,這些藥物都是透過影響大腦神經介質的運作來得到特定的效果,例如抗憂鬱劑針對血清素,抗精神病劑是多巴胺,抗焦慮劑則是GABA。以抗憂鬱劑SSRI為例,它的藥理機轉是阻斷血清素的回收,使得血清素在神經突觸停留的時間增加,然而人體是一個自我平衡的系統,我們的許多生理現象如血糖、血壓、血脂肪、荷爾蒙等等都被精密精細地控制在一個範圍內,任何破壞平衡的因子進來,都會引發進一步的生理反應來抵消這個擾動。以血糖爲例,當我們吃了一頓飯後,身體偵測到血糖上升,胰臟就會分泌胰島素來命令身體的細胞將血液中葡萄糖拿走,並加以利用,於是血糖就降回原來的水準;反之,如果太久沒有進食,血糖開始下降,身體就會從肝臟將先前儲存的肝醣轉變為葡萄糖,然後釋放進血液中以穩定血糖。

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神經細胞的自我調控,長期服用藥物後,這個機制會被影響甚至破壞

我們的神經細胞也是如此(見上圖),當血清素被釋放出來進入突觸,一部分它會刺激鄰近細胞的血清素異體接受器傳送神經訊號,同時也會刺激自己身上的血清素自體接收器,這個自體接收器,扮演監控的角色,當突觸中血清素不足,自體接收器就會促使細胞製造並釋放更多的血清素,反之,如果突觸中血清素太多,自體接收器就會促使細胞減產血清素、加速血清素的回收跟分解。同樣地,受血清素作用的神經元上的血清素異體接收器如果受到過少血清素的刺激,它就會促使神經元製造更多的血清素異體接收器來補抓血清素,反之如果有過多的血清素刺激,它就會促使神經元減少異體血清素接收器的製造。總之,大腦在神經介質濃度的控制上,就像在走鋼索一樣,無時無刻都在微調以維持平衡。

而SSRI阻斷了血清素的回收,改變了原本的平衡,如此一來增加了血清素對自體跟異體接收器的刺激,因此神經細胞的回應就是增加回收器、分解酵素跟減少異體接收器,換言之,如果SSRI的作用是加油門,那麼神經元的反應就是踩煞車。問題在於,一直踩剎車煞車皮終究會磨損掉,也就是這些原本因應血清素變化的機制都會變鈍,而引發一個重大的後果,那就是神經元就會失去平衡血清素起伏的能力,這就好像我們身體有一定處理血糖的能力,但是當我們的飲食中精製碳水化合物過多,這個處理的能力終究會失靈,最後當糖尿病發展出來,就算是積極飲食控制也緩不濟急了。而長期使用抗憂鬱劑可能引發兩個問題:

  1. 功能退化:短期使用SSRI會造成血清素上升而有情緒被抹平的感覺,這也是有人認為抗憂鬱劑有幫助的原因,因為會暫時”無感”(alexithymia),但這本身其實是不正常的;若長期使用,神經元在適應的過程中漸漸變得痲痹,無法調節血清素的起伏,此時情緒反而開始變得不穩定,而這個起伏的本身可能使臨床醫師改變診斷,例如憂鬱症變成了躁鬱症(!?),及治療藥物的改變跟增加,而新的藥物帶來另一個神經生理的改變跟調節異常,再引發別的問題,最後的結果就是雞尾酒療法,但神經的功能卻越來越差,這個部分反應在社交跟職業功能上,就是人際關係的不穩定跟無法維持工作。
  2. 無法停藥:大家一定會想那趕快停止吃藥是不是可以避免這個狀況,但首先這會面臨一個問題,藥物戒斷(withdrawal),在長期吃藥後神經細胞建立新的平衡,如果突然把藥物抽走,會產生新的不平衡,但此時神經細胞自我調節的能力已經變弱,所以會引發很厲害的戒斷症狀,例如焦慮、失眠、腸胃不適、不真實感…等等,很多人會覺得自己憂鬱又要發作了而趕快把恢復服藥,一吃回去症狀往往會改善,但這給人一個強烈的錯覺,以為藥物有療效,而且一吃見效,有些時候,醫師還會用這個現象來強調規則服藥跟長期服藥的必要性,但實際上如果不是長期吃藥根本不會有神經細胞調節異常,沒有神經調解異常就沒有藥物戒斷[8,9][10–12]

在百憂解還沒問世之前,抗憂鬱劑的使用還很不普遍的情況下,憂鬱症有很高的自然復原比例,超過一半的病人在沒有藥物治療的情況下就逐漸自己康復了,換言之,憂鬱症的自然病程其實是很少慢性化的[13],但是自從藥物普遍化後,不只憂鬱症,睡眠障礙、焦慮症、躁鬱症、思覺失調等精神疾病的慢性化反而更明顯(如下圖)[14]。相對於好處,精神科藥物的風險似乎是大了點,只是如果一開始不選擇吃藥,我們還有什麼選擇,又或者已經吃藥一段時間了,我們還能停止吃藥?如何避免藥物戒斷?

 

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1987年百憂解上市後,美國因精神疾病領取社會福利補足的人數節節上升

常有醫師用一個比喻來說服病人服用藥物,“就像糖尿病需要補充胰島素,大腦生化障礙也是需要精神科藥物來矯正”,這個比喻對了一半,也錯了一半,當胰臟沒有辦法製造足夠的胰島素時,補充胰島素當然是合理的,因為胰島素我們身體本來就需要的東西,但是我們沒有天生缺乏百憂解、史帝諾斯或者理思必妥,精神疾病有很複雜的成因,但基本的問題應該是,我們的大腦原本需要的是什麼?而這個問題的部分答案就是功能醫學。

  1. Thomson R. Side effects and placebo amplification. Br J Psychiatry. RCP; 1982;140: 64–68.
  2. Selective Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy — NEJM [Internet]. Available: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmsa065779
  3. Parker G. Antidepressants on trial: how valid is the evidence? Br J Psychiatry. RCP; 2009;194: 1–3.
  4. Ioannidis JPA. Effectiveness of antidepressants: an evidence myth constructed from a thousand randomized trials? Philos Ethics Humanit Med. peh-med.biomedcentral.com; 2008;3: 14.
  5. van Scheyen JD. Recurrent vital depressions. A follow-up study of 56 female and 28 male patients. Psychiatr Neurol Neurochir. ncbi.nlm.nih.gov; 1973;76: 93–112.
  6. Prien RF, Kupfer DJ, Mansky PA, Small JG, Tuason VB, Voss CB, et al. Drug therapy in the prevention of recurrences in unipolar and bipolar affective disorders: report of the NIMH Collaborative Study Group comparing lithium carbonate, imipramine, and a lithium carbonate-imipramine combination. Arch Gen Psychiatry. American Medical Association; 1984;41: 1096–1104.
  7. Shea MT, Elkin I, Imber SD. Course of depressive symptoms over follow-up: findings from the National Institute of Mental Health Treatment of Depression Collaborative Research Program. Archives of. archpsyc.jamanetwork.com; 1992; Available: http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=495901
  8. Viguera AC, Baldessarini RJ, Friedberg J. Discontinuing antidepressant treatment in major depression. Harv Rev Psychiatry. Taylor & Francis; 1998;5: 293–306.
  9. Haddad P, Lejoyeux M, Young A. Antidepressant discontinuation reactions: are preventable and simple to treat. Br Med J. British Medical Association; 1998;316: 1105–1107.
  10. Fava GA. Can long-term treatment with antidepressant drugs worsen the course of depression? J Clin Psychiatry. madinamerica.com; 2003;64: 123–133.
  11. Fava GA. Holding on: depression, sensitization by antidepressant drugs, and the prodigal experts. Psychother Psychosom. karger.com; 1995;64: 57–61.
  12. Fava GA. Potential sensitising effects of antidepressant drugs on depression. CNS Drugs. Springer; 1999;12: 247–256.
  13. Cole JO. THERAPEUTIC EFFICACY OF ANTIDEPRESSANT DRUGS. A REVIEW. JAMA. jama.jamanetwork.com; 1964;190: 448–455.
  14. Fava GA. Do antidepressant and antianxiety drugs increase chronicity in affective disorders? Psychother Psychosom. karger.com; 1994;61: 125–131.